喜訊 | 生命與健康科學學院杜洋教授在國際頂級期刊Cell連發兩篇論文
? ? ? ? 前言
? ? ? ? 5月9日，國際頂級期刊《細胞》（Cell）線上發表了香港中文大學（深圳）杜洋博士的兩篇論文。杜洋博士是生命與健康科學學院的助理教授，是研究論文Assembly of a GPCR-G Protein Complex 的第一作者，是研究論文Structural Insights into the Process of GPCR-G Protein Complex Formation 的共同作者。
? ? ? ? 兩篇論文相互支持印證，杜洋教授運用多種實驗手段揭示了G蛋白偶聯受體（GPCR）與G蛋白形成復合體的時序組裝及動力學機制。
? ? ? ? 本期文案，我們邀請杜洋教授與大家分享他的科研成果和人生經歷。
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? ? ? ? 請介紹一下您在Cell期刊上發表的研究成果。
? ? ? ? 我們研究的是G蛋白偶聯受體（GPCR），是人類基因組編碼的最大膜蛋白超家族。人體里面有800多種GPCR。我們平時吃的藥大部分都是要作用于藥物靶點的，而GPCR這一類受體就是人體內最大類別的藥物靶點。目前，醫藥市場上約40%的藥物分子都以GPCR作為藥物靶點。我們研究GPCR的結構和功能，以便利用這些信息來設計藥物。
? ? ? ? 在斯坦福大學做科研的七年時間里，我主要運用多種技術手段，綜合地對GPCR信號分子復合物的結構和功能進行研究。此前，科研人員對GPCR解析的嘗試都是在特定狀態下的瞬時晶體結構，并沒有深入了解GPCR和它的信號分子之間的相互作用的動力學細節。GPCR同G蛋白的結合或者解離是瞬時并且高度動態的過程。要了解這個動態過程的各種信息，對研究GPCR和細胞信號轉導具有非常重要的意義。打個比方，動畫片有不同的關鍵幀，之前我們只能看到每個幀的畫面。如果想了解從幀到幀之間的過渡狀態，只依賴原本的結構生物學的方法，包括普通晶體學和冷凍電鏡等方法，就有局限性了。
? ? ? ?? 為了監測毫秒級的早期分子相互作用事件，我們運用并改進了一些生物物理學的方法，主要是兩種，一種叫脈沖型氫氘交換（Pulsed HDX-MS），另一種叫X射線輻射裂解蛋白印記（X-ray Footprinting）。在Assembly of a GPCR-G Protein Complex?這篇論文中，我運用這兩種方法首次分析研究?beta2腎上腺素受體-G蛋白復合物組裝過程的動力學信息。這兩種方法是用同位素置換或高強度的光源照射這個受體蛋白，使蛋白表面被修飾，根據蛋白表面跟環境之間容積的接觸程度的不同，蛋白不同部位的修飾程度也會不同。我們通過質譜的方法研究修飾程度的不同，從而了解受體蛋白復合物構象的變化。通過所獲得的動力學信息就能研究GPCR是如何和它的信號分子進行時序性相互作用的，進而了解GPCR關于信號分子調控這一重要的生物學問題。只有了解清楚GPCR的整個結構、調控機制等相關信息后，才能夠充分利用這個系統的信息來幫助設計藥物。
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Assembly of a GPCR-G Protein Complex?于2019年5月9日在Cell?期刊上發表，杜洋教授為第一作者
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? ? ? ? 這兩篇論文有哪些聯系呢？
? ? ? ? 這兩篇論文有什么聯系呢？這要從我的博士后導師2012年諾貝爾化學獎得主布萊恩·科比爾卡教授（Brian Kobilka）說起。布萊恩·科比爾卡教授的導師Robert Lefkowitz教授是最早研究G蛋白偶聯受體的科學家之一。2012年，因在G蛋白偶聯受體（GPCR）的基礎性的研究，科比爾卡教授與Lefkowitz教授共同獲得諾貝爾化學獎。
? ? ? ? 2011年5月，在蘇州舉辦的、由施一公教授組織的冷泉港膜蛋白學術會議上，科比爾卡教授分享了他的課題組成功地解析了第一個GPCR-G蛋白信號分子復合物的晶體結構，這個科研成果震驚四座。GPCR會和多個下游信號分子相互作用，就如同在分岔路口往前有多條道路，可以走道路A，也可以走道路B、C、D。他相當于走通了第一條道路。但是對其他的路怎么走，他還沒有足夠的認識。
? ? ? ? 我在斯坦福大學的科比爾卡教授的實驗室做科研的幾年，一直在研究多個GPCR信號分子復合物的結構和功能，也就是研究其它道路的路況。2017年，我對另外一對基礎的、重要的GPCR-GRK復合物的研究成果在Cell上發表（注：原文引用為?Komolov KE, Du Y, Duc NM, Betz RM, Rodrigues JPGLM, Leib RD, Patra D, Skiniotis G, Adams CM, Dror RO, Chung KY, Kobilka BK, Benovic JL. (2017). Structural and Functional Analysis of a β2-Adrenergic Receptor Complex with GRK5. Cell. 2017 Apr 20;169(3):407-421.e16.，杜洋教授與Komolov博士為共同第一作者）。
? ? ? ? 2019年5月9日，我在Cell上同期發表的兩篇文章是通過結構（晶體學手段）和功能（生物物理學手段）對通過G蛋白轉導這條道路進行了更深入系統地研究。我是Assembly of a GPCR-G Protein Complex?第一作者，項目也是由我主導的。另一篇Structural Insights into the Process of GPCR-G Protein Complex Formation?第一作者是清華大學的博士后研究員劉翔宇博士，他也是科比爾卡教授的學生。而我是該篇論文的共同作者，參與了相關研究并有實質性的貢獻。這兩篇文章相互支撐，雖然在研究方法上有不同，但是解決的都是同一個有廣泛興趣的生物學問題。
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圖為2019年5月9日在Cell期刊發表的題為Structural Insights into the Process of GPCR-G Protein Complex Formation的研究論文，杜洋教授為共同作者
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? ? ? ? 您是如何成為科比爾卡教授的學生的呢？在您眼中，科比爾卡教授是一位什么樣的導師呢？
? ? ? ? 2011年，科比爾卡教授第一次到中國。當時，我在中國科技大學修讀博士學位，并且準備申請海外高校的博士后。我在網上瀏覽了一些結構生物學家的研究成果，看到了科比爾卡教授的資料，就覺得他是一個非常杰出的科學家。盡管他的網站上沒有任何的招聘信息，我還是給他發了郵件。當時，他還沒有獲得諾貝爾化學獎，在媒體上也沒有如今那么大的曝光度。想進入他的實驗室的申請人非常多，而且很多人都有在哈佛大學、耶魯大學等頂尖高校的求學背景。所以，我也沒有期待他能回復我的郵件。
? ? ? ? 當時科比爾卡教授在北京，就以為在中國科技大學讀書的我也在北京，就讓我來他酒店樓下的咖啡廳面試。我其實是在合肥，但是一收到他的郵件，我當晚就飛到了北京。因為我有充分的準備，在面試時候給科比爾卡教授留下了很好的印象，他當場就給了我offer。他后來告訴我，我申請郵件中的求職信（cover?letter）格式很新穎，態度很誠懇，這些特點很加分，也讓他很感興趣。因為有些求職信一看能發現是申請人給多個教授發的相同的申請信。2011年12月開始，我在斯坦福大學的Kobilka?Lab做博士后，四年半之后，我被提升為斯坦福大學醫學中心的staff scientist。
? ? ? ? 科比爾卡教授他是一個很簡單的人，每天踏實專心地做科研，不在乎名利，在科研工作進展不順利的時候也從不放棄。盡管已經獲得諾貝爾化學獎的榮譽，他也從不松懈，一直從事著最前沿的研究，并且對自己的學生非常負責任。
? ? ? ? 他做事低調，性格溫和，為人謙虛，堅韌執著。我在Kobilka?Lab的時候，從來沒有看到他因為任何事情用生硬的語氣和學生說話，更別說發脾氣了。他總是非常顧及別人的感受。如果實驗室有人粗心犯了錯誤，他不會選擇直接去找這個學生，而是會在組會上把這個錯誤作為一般性的問題提出來。我從他身上沒感覺到一丁點刻板印象中那種享有國際聲譽的科學家的施壓。
? ? ? ? 科比爾卡教授畢業于耶魯大學醫學院，在華盛頓大學做了幾年內科住院醫生。基于對科學的熱愛，他毅然決然地踏上了充滿未知的科研之路。從1987年開始，他從事G蛋白偶聯受體的研究，他是全世界第一個發現并克隆腎上腺素所作用于人體的受體基因，這種GPCR被稱為b2腎上腺素受體（b2?adrenergic receptor, b2AR）。這個受體也是到目前為止，其作為模式受體被研究得最清楚的一個GPCR。目前，市場上的多種心血管藥物作用于此受體。在完成克隆該受體的基因后不久，他在斯坦福大學開始獨立做科研。從助理教授一直到正教授的過程中，他一直在研究b2腎上腺素受體。盡管研究初期并不順利，但他一直堅持研究GPCR的結構生物學。2007年，他在頂級期刊Science（與Raymond?Steven教授合作）和Nature（單獨使用抗體穩定技術結晶）上發表三篇文章，解析了b2腎上腺素受體的晶體結構，提出了很多創新性的研究方法。此后，他解析了該受體的一系列構象狀態結構。
? ? ? ? 在大學求學的時候，他并沒有修讀過結構生物學的課程。但是他為什么能夠在結構生物學的領域取得如此大的成就呢？我覺得這主要歸結于他對待科學的嚴謹態度、多領域的研究背景和科學的思維方式。他早期從事了大量的細胞生物學、生理學和生物化學的研究工作。在基于轉基因小鼠的心臟生理研究上，他也有非常出色的成果。
? ? ? ? 在好奇心的驅動下，他對相關的研究領域都有所涉獵，具有廣泛的知識面和對多個領域技術研究特點的深刻理解。這為他在結構生物學領域的科研工作打下了扎實的基礎。我一直感受到科比爾卡教授對科學內在的熱愛。他一直想要回答一些重要的生物學問題。他和我討論課題時，經常使用“I am very interested in …”來表達他希望我關注并且回答的問題。實驗室的每個同事、每個學生都被他對科研的這種熱愛所感染，在艱辛的科研工作中享受著好奇心被滿足的樂趣。
? ? ? ? 科比爾卡教授的GPCR研究涉及到非常多前沿的技術，而往往一個實驗室很難具備多方面的前沿技術，所以需要眾多合作者一起來解決問題。每當科比爾卡教授在媒體面前發表獲獎感言時，他特別強調眾多合作者的貢獻。他曾說過，對他的認可也是對其合作者的認可。沒有眾多合作實驗室的協助，單靠一個實驗室，卻要研究Beta2腎上腺素受體和G蛋白的復合物結構是非常困難的。為什么這么多出色的科學家都愿意與科比爾卡教授合作呢？我觀察到，科比爾卡教授遇到非自己專長的知識范疇時，會如同一個學生一樣，主動聯系相關領域的研究者且交流中非常謙虛，即便雙方開始的時候并不熟悉，或者對方的科研資歷并不深。他一直非常肯定合作者的貢獻，讓每個合作者都心悅誠服，這種精神非常值得我們學習。
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斯坦福大學科比爾卡實驗室全家福，右二為時任該實驗室博士后研究員的杜洋教授
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? ? ? ? 您為什么選擇加入香港中文大學（深圳）？
? ? ? ? 2017年，我拿到了密歇根大學安娜堡分校的tenure-track assistant professor的offer。美國頂級名校在招聘教授的時候有非常嚴格的程序和評價標準。當時去密大參加了三輪面試，與30多位教授面談。每次面試和演講，我都感覺自己得到了歷練。密大醫學院有非常強大的平臺，有一整套由資深藥廠高管去運作的成熟藥物篩選和轉化平臺。當時，我已經和密大醫學院院長、校領導見過面，對方甚至把實驗室的空間都給我安排好了，啟動經費也快得到審批了。
? ? ? ? 就在這時候，香港中文大學（深圳）的朱寶亭教授發郵件給科比爾卡教授，邀請他來深圳建立致力于研發創新藥物的研究院。深圳要創建全球科技創新中心城市，有一個十大行動計劃。其中一項就是邀請自然科學領域的諾貝爾獎獲得者來深建立諾貝爾獎科學家研究院，從而帶動粵港澳大灣區相關領域的基礎應用研究和產業發展。
? ? ? ? 科比爾卡教授一直有個夢想，他希望可以基于GPCR的研究成果，做下游的新藥開發和成果轉化。他感覺深圳的轉化平臺和創新環境支持比較好。當時，他想在清華做偏基礎研究的上游，在深圳做偏應用的下游，形成了一個完整的新藥開發鏈。當時，他決定要來深圳看看，并且要我陪同他一起。
? ? ? ? 2017年4月，我和科比爾卡教授第一次來港中大（深圳），對這里印象很深刻。不久，香港中文大學（深圳）科比爾卡創新藥物開發研究院成立儀式在當月舉行。建立這個研究院，科比爾卡教授只提了一個要求——建設冷凍電鏡研究平臺。要建設這樣的冷凍電鏡成本非常高昂，但是它是未來做創新藥物開發的利器。非常感謝深圳市和龍崗區政府以及徐揚生校長的大力支持，冷凍電鏡平臺才能順利建設并將于今年正式投入使用。
? ? ? ? 回到美國，科比爾卡教授和我長談了一次。雖然他知道在美國研究經費緊縮情況下，拿到美國名校教授offer很不容易，但是他希望我可以回國去深圳，把自己學到的東西應用在新研究院的建立和發展上。考慮了一段時間之后，我覺得深圳有堅實的經濟支撐、很好的科技創新環境和科研投入支持。我能感受到在徐校長的帶領下，大學的發展蒸蒸日上、未來可期，也對自己在這里的發展很有信心。讓我印象特別深刻和感動的是徐揚生校長在斯坦福第一次招聘宣講結束后，給我打電話分享了一些職業規劃的建議，讓我受寵若驚，也更加堅定我回國來深圳工作的決心和信心。我應該算是香港中文大學（深圳）科比爾卡創新藥物開發研究院最早期的成員之一。在美國做科研期間，我和任若冰教授保持密切的互動，一起參與研究院的規劃與建設。?
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香港中文大學（深圳）科比爾卡創新藥物開發研究院成立儀式于2017年4月舉行
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? ? ? ? 您對科比爾卡創新藥物開發研究院的未來有何期待？
? ? ? ? 目前，研究院的全職PI是生命與健康科學學院院長葉德全教授、港中大（深圳）協理副校長朱寶亭教授、任若冰教授、Goran Stjepanovic 教授和我。科比爾卡教授會親自過目每個申請加入研究院的候選人的簡歷，只有他覺得合適的簡歷才會交給學院安排面試。他希望組成一個圍繞新藥研發、在各個相關專業領域有突出成績的教授團隊。
? ? ? ? 任若冰教授是在清華大學求學期間認識科比爾卡教授，他后來又到斯坦福大學的實驗室做短期的見習。而我是在中科大讀書期間認識任若冰教授的。Goran Stjepanovic 教授在加州大學伯克利分校做博士后的時候，經過科比爾卡教授的面試和推薦，他加入了研究院。即將加入研究院的胡紅麗博士, 她在斯坦福做博士后的導師，和科比爾卡教授是多年緊密的合作伙伴，教授覺得她非常優秀，就把她推薦過來了。
? ? ? ? 研究院的發展方向將按照科比爾卡教授的理念，偏重于科研成果的轉化和創新藥物的開發，并和斯坦福大學和清華大學的保持密切的交流合作。同時，我們也會充分與大學不同學院和研究院的研究人員合作。比如，我和香港中文大學（深圳）瓦謝爾計算生物研究院的竺立哲教授在合作研究GPCR的動力學過程上達成了合作計劃。我可以用實驗手段來研究GPCR，他可以從計算生物學的角度來研究，殊途同歸，最后都是要解決同樣的問題。同樣地，深圳市大數據研究院等其他團隊也可以幫助到我們做藥物開發的研究工作。
? ? ? ? 我們很快會發展到差不多8-10個左右的PI，大家通力合作，爭取做出高質量的科研成果。同時，我們也在計劃和產業界進行更多的合作，既要找來企業界投資我們的團隊和研究，又要找到能負責科研成果轉化的單位和企業。以前，一個新藥的研發周期平均是10年到15年，我們希望借助大數據等技術和團隊努力把藥物開發的研發周期縮短，為粵港澳大灣區的發展做出貢獻。
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杜洋博士簡介
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? ? ? ? 杜洋博士2011年于中國科學技術大學取得博士學位。之后赴斯坦福大學醫學院分子與細胞生理學系，師從2012年諾貝爾化學獎得主布萊恩·科比爾卡（Brian Kobilka）從事G蛋白偶聯受體（GPCR）相關的博士后研究工作，并于2016年底轉為斯坦福醫學中心固定職位的研究科學家(Research Scientist)工作。期間獲授美國心臟協會(American Heart Association)全額博士后獎學金和斯坦福心血管研究所資助等，并獲得美國密歇根大學安娜堡分校醫學院藥學系助理教授職位(已婉拒)。
? ? ? ? 杜博士的主要研究方向是以β2腎上腺素受體（beta-2 adrenergic receptor）重要藥物靶點的G蛋白偶聯受體為對象，研究其與下游信號分子復合物的結構、功能和分子藥理特性。GPCR作為人體基因組最大膜蛋白超家族，現今市面約40%藥物以其作為藥物靶點。
? ? ? ? 杜博士迄今已發表36篇高質量SCI論文（10篇第一或共第一作者論文：斯坦福工作期間發表在Cell兩篇，JACS兩篇和Chem. Sci.一篇），包括在Cell、Nature、JACS?等國際頂級期刊等報道的一系列突出的科研成果。杜博士現為香港中文大學（深圳）生命與健康科學學院助理教授、博士生導師、香港中文大學（深圳）科比爾卡創新藥物開發研究院責任研究員，領導研究組繼續從事GPCR的研究和新藥開發工作。
