生命與健康科學學院杜洋教授聯合國內多個大學在《Cell》發表封面文章
近日，香港中文大學（深圳）生命與健康科學學院、科比爾卡創新藥物開發研究院杜洋教授，聯合四川大學、山東大學、北京大學、西安交通大學團隊，合作在《Cell》雜志發表了他們最新研究成果的封面文章 ——“Ligand recognition and allosteric regulation of DRD1-Gs signaling complexes”。
香港中文大學（深圳）生命與健康科學學院杜洋教授、四川大學華西醫院邵振華教授、山東大學于曉教授、西安交通大學張磊教授和北京大學孫金鵬教授為共同通訊作者。香港中文大學（深圳）生命與健康科學學院竺立哲教授、香港中文大學在讀博士生、科比爾卡創新藥物開發研究院研究助理曹昇為論文共同作者。
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該研究采用冷凍電鏡技術首次解析了DRD1-Gs復合體分別結合兒茶酚類（Catechol like）激動劑（降血壓藥Fenoldopam、完全激動劑A77636和G蛋白偏向性激動劑SKF83959）、非兒茶酚類（Non-catechol like）激動劑PW0464及同時結合“快樂荷爾蒙”Dopamine和正向別構調節劑LY3154207的三維結構。
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多巴胺（Dopamine）是一種能夠給人帶來愉悅感受的神經遞質，在中樞神經系統疾病治療中具有極為重要作用，被稱為人體“快樂激素”。多巴胺通過多巴胺受體調節多種生理過程，如獎賞、成癮、記憶、新陳代謝和激素分泌【1-3】。1976年，多巴胺受體被鑒定為響應內源性多巴胺的GPCR亞家族，研究表明多巴胺受體家族是治療神經退行性等疾病的直接靶標。多巴胺受體有5個成員，分為兩類：D1類受體和D2類受體兩個亞家族，其中D1類受體（DRD1和DRD5）通過激活Gs/Golf和刺激環磷酸腺苷(CAMP)的產生，調節中樞神經系統獎賞、運動和認知，并在外周組織中發揮有益的作用，包括抑制炎癥反應和維持心血管和腎臟的動態平衡【1，4】。相比之下，D2類受體（DRD2、DRD3和DRD4）與Gi/Go偶聯，抑制cAMP積累并調節不同的生理效應【3，5】。五種多巴胺受體亞型具有很高的序列同源性、識別相同的內源性配體，針對這五種亞型的藥物開發已取得重要進展，但是，多巴胺受體亞型之間對激動劑識別、配體選擇性、受體激活和G蛋白選擇性的機制仍不清楚。目前為止，D2類受體識別拮抗劑配體的分子機制【6-8】，選擇性激動劑Bromocriptine激活DRD2-Gi信號轉導復合物的分子機制相繼被揭示【9】。然而，D1類亞家族識別配體的結構基礎仍然缺乏，高選擇性激動劑藥物是治療帕金森病以及腎損傷高血壓的臨床需求【10-12】。D1類多巴胺受體的結構基礎將為選擇性激動劑開發提供理論依據。
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本研究對多巴胺受體的配體識別、激活機理以及信號轉導選擇等都具有廣泛的影響，列舉如下：1. 揭示了DRD1的正位結合口袋（orthosteric binding pocket，OBP）識別內源性荷爾蒙多巴胺及兒茶酚類激動劑配體的機制；2. 闡明了DRD1的非兒茶酚類激動劑結合模式；3. 揭示了DRD1延伸結合口袋（extended binding pocket ，EBP）的特征；4. 提出了DRD1對G蛋白偶聯和選擇性的關鍵殘基；5. 發現了DRD1的正向別構調節（positive allosteric modulator，PAM）位點。特別值得一提的是，LY3154207是由禮來公司于2019年首次報道，目前仍處于臨床二期研究，用于治療癡呆癥（Lewy body dementia）。在藥理學上，該藥物表現出顯著的正向別構效應，能顯著增強DRD1對內源性激動劑多巴胺的結合能力和信號轉導效應。結構顯示LY3154207結合在第二個胞內環(ICL2)、TM3和TM4形成的膜包埋結合位點，PAM結合口袋主要由疏水殘基組成，通過信號轉導藥理學實驗和分子動力學模擬對該位點進行了驗證，為別構小分子藥物的設計提供了理論基礎。
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綜上所述，該團隊利用單顆粒冷凍電鏡技術解析了多巴胺受體DRD1與G蛋白的復合物結構，從而在原子層面上詳細闡釋了DRD1的配體識別、別構調節及與G蛋白偶聯的機制，該項研究將為高血壓、帕金森綜合癥、腎損傷等疾病的藥物開發和治療帶來新的曙光。
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原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.028
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個人簡介
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杜洋教授現任香港中文大學（深圳）生命與健康科學學院助理教授、博士生導師，科比爾卡創新藥物開發研究院責任研究員。2011年于中國科學技術大學取得博士學位，之后赴美國斯坦福大學醫學院分子與細胞生理學系，師從2012年諾貝爾化學獎得主布萊恩·科比爾卡（Brian Kobilka）教授，從事G蛋白偶聯受體（GPCR）相關的博士后訓練和研究科學家聘用工作。期間獲授美國心臟協會（American Heart Association）全額博士后獎學金和斯坦福心血管研究所資助等。杜教授的主要研究方向是以β2腎上腺素受體（beta-2 adrenergic receptor）等重要藥物靶點的G蛋白偶聯受體（GPCR）為對象，研究其與下游信號分子復合物的結構、功能和分子藥理特性。
